Kinalska Ida [red] - Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy, ZDROWIE
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Artykuł poglądowy/
Review article
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
Obesity and cardiovascular diseases in diabetes mellitus
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 1: 54–60
Słowa kluczowe: cukrzyca, otyłość, insulina, hiperglikemia.
Key words: diabetes mellitus, obesitas, insulin, hyperglicemia.
Streszczenie
Autorzy przedstawili problem narastającej otyłości i zachorowań na cukrzycę typu 2 w końcu XX i na początku XXI wieku. Omówili
przyczyny otyłości, wpływ czynników genetycznych i środowiskowych. Podkreślili rolę centralnej otyłości w rozwoju cukrzycy i cho-
roby niedokrwiennej serca, jak również hiperglikemii.
Abstract
We evaluate the global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus in the 20
th
and the early 21
st
century. We take into the
consideration the genetic and environmental factors and their role in the developing of obesity. We underline the role of central
obesity in the pathogenesis of type 2 diabetes and coronary heart disease, as well as hyperglycemia.
Definicja i klasyfikacja otyłości
Nadwaga i otyłość są powszechnie rozpoznawane
na podstawie wskaźnika masy ciała – BMI (
body mass in-
dex
). Wskaźnik ten jest ilorazem masy ciała wyrażonej
w kg przez wzrost wyrażony w metrach do kwadratu.
Omawiany wskaźnik koreluje z całkowitą zawartością
tłuszczu w organizmie u osób dorosłych, nie określa jed-
nak dystrybucji tkanki tłuszczowej. Uważa się, że prawi-
dłowy BMI nie powinien przekraczać 25 kg/m
2
, nadwagę
rozpoznaje się, gdy BMI jest zawarte pomiędzy 25 a
30 kg/m
2
, a otyłość, gdy przekracza 30 kg/m
2
(tab. I).
Z punktu widzenia klinicysty, bardzo istotne jest
również rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Na otyłość
centralną zwrócono uwagę już we wczesnych latach 50.,
kiedy to Morris i wsp. opisali wzrost śmiertelności z powo-
du choroby niedokrwiennej serca u kierowców autobu-
sów w Londynie, którzy odznaczali się większym obwo-
dem talii w porównaniu do konduktorów, którzy byli
bardziej ruchliwi i mieli talię szczuplejszą [1]. W 1956 r.
zasugerowano, że androidalny (męski) typ otyłości jest
ściśle związany z cukrzycą typu 2 oraz miażdżycą [2].
Od tego czasu pojawiła się lawina badań sugerujących, że
tłuszcz brzuszny jest najbardziej wiarygodnym czynni-
kiem zwiastującym wystąpienie zespołu metabolicznego
ze wszystkimi jego składowymi. W tej sytuacji stało się
jasne, że samo BMI nie wystarcza, by określić rodzaj
otyłości. Wprowadzono więc wskaźnik WHR (
waist-hip
ratio
). Wzrost wskaźnika WHR jest ściśle związany z wy-
stępowaniem choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. Ida Kinalska, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Akademii
Medycznej, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, 15-276 Białystok
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
55
[3], a także stanowi silny predyktor choroby wieńcowej
u kobiet [4].
Obecnie diagnostyka otyłości centralnej została
jeszcze bardziej uproszczona. Wprowadzono nowy
wskaźnik, a mianowicie obwód talii. W badaniach
epidemiologicznych wykazano bowiem, że obwód talii
koreluje istotnie z odpowiednimi zakresami BMI i dlate-
go wykorzystuje się go do klasyfikacji otyłości i kontroli
efektów odchudzania. Ryzyko metabolicznych powikłań
otyłości jest minimalne, gdy obwód talii u kobiet wynosi
<80 cm, a u mężczyzn <94 cm. Przy większych obwodach
talii odpowiadających nadwadze (kobiety 80–88 cm,
mężczyźni 94–102 cm) i otyłości (kobiety >88 cm, męż-
czyźni >102 cm), ryzyko powikłań metabolicznych wzra-
sta proporcjonalnie do obwodu talii.
Pomiar tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej masy cia-
ła można wykonać metodą bioimpedancji, zaś wydatek
energetyczny można ocenić metodą kalorymetrii pośred-
niej. Przy czym, o ile metoda bioimpedancji elektrycznej
znalazła zastosowanie praktyczne w ośrodkach zajmują-
cych się diagnostyką i leczeniem otyłości, o tyle inne
metody są stosowane jedynie w badaniach naukowych.
rośnie w alarmującym tempie. Przewidywana liczba pa-
cjentów na świecie w 2010 r. wyniesie wg
International
Diabetes Institute
w Melbourne 215,6 mln. Prognozuje się,
że w latach 1994–2010 nastąpi zwiększenie liczby chorych
na cukrzycę o ponad 200%. Jest to oczywiście związane
z otyłością i można już mówić o światowej epidemii cu-
krzycy, która dociera także do Polski [10].
Zmiany naczyniowe w otyłości i rola hiperglikemii
Otyłość pod nieobecność hiperglikemii daje niskie
ryzyko zmian naczyniowych w porównaniu z cukrzycą
typu 2. Natomiast pojawienie się hiperglikemii jest
ważnym, jeśli nie najważniejszym czynnikiem doprowa-
dzającym do wielu powikłań naczyniowych. Zarówno
w badaniach klinicznych, jak i doświadczalnych wyka-
zano, że podwyższone stężenie glukozy we krwi powo-
duje niemal natychmiastową supresję mechanizmów
wazodylatacyjnych, tym głębszą, jeśli hiperglikemia jest
dodatkowo skojarzona z otyłością.
Rola hiperglikemii jako niezależnego czynnika ryzyka
choroby niedokrwiennej serca i rozwoju miażdżycy
została udowodniona w szeregu poważnych badań kli-
nicznych. Natomiast rola glikowanej hemoglobiny (HbA
1c
)
jako wskaźnika wyrażającego glikemię na czczo, glikemię
poposiłkową czy też średnią dobową glikemię, nie jest
dokładnie wyjaśniona. W piśmiennictwie są dowody
na to, że glikemia posiłkowa ma silne powiązanie z choro-
bą niedokrwienną serca, natomiast znacznie słabsze zna-
czenie odgrywa poziom glukozy na czczo. W dalszym
ciągu uważa się, że związek cukrzycy z chorobą niedo-
krwienną serca, która jest w 70–80% przyczyną zgonów
chorych z cukrzycą, nie jest całkowicie zrozumiały [11].
Hiperglikemia aktywuje białkową kinazę C, nasila
tworzenie wolnych rodników tlenowych, zwiększa pulę
proskurczowych prostanoidów i zmniejsza przepływ krwi
regulowany przez NO w śródbłonku. Końcowy efekt tych
działań to redukcja przepływu krwi, ze zmniejszeniem re-
aktywności mikrokrążenia zależnego od śródbłonka [12].
Epidemiologia otyłości i cukrzycy typu 2
W ostatnich latach liczba osób z otyłością i nadwagą
dramatycznie wzrosła i spowodowała wystąpienie w kra-
jach rozwiniętych zjawiska, które można określić mianem
epidemii [5]. W europejskim badaniu MONICA wykazano,
że kryterium otyłości osiągnęło aż 22% kobiet i 15% męż-
czyzn, kryterium nadwagi spełniała zaś ponad połowa
ludności Europy [6]. Opublikowane niedawno badania
polskie POL-MONICA BIS, przeprowadzone wśród ludno-
ści zamieszkującej prawobrzeżną Warszawę i byłe woje-
wództwo tarnobrzeskie, wykazały otyłość u porównywal-
nej dla całej Europy liczby kobiet i mężczyzn. Nadmienić
należy, że w Warszawie przypadków otyłości i nadwagi
było znacznie więcej niż w regionie tarnobrzeskim [7].
Jeszcze gorzej sytuacja wygląda w Ameryce Północnej.
Przeprowadzone w USA w latach 1988–1994 badania
NHANES III (
National Health and Nutrition Examination
Survey
) udowodniły, że problem otyłości dotyczy znacznej
liczby mieszkańców, kryterium otyłości spełniało bo-
wiem 25% kobiet i 20% mężczyzn, z czego u ok. 5,1% po-
pulacji ogromnym problemem okazała się otyłość olbrzy-
mia (BMI >40 kg/m
2
) [8]. Najnowsze badania opublikowa-
ne w roku 2004 donoszą, że w USA ponad 67% populacji
odznacza się nadwagą, a ponad 30% otyłością [8, 9]. Oso-
by te, prócz otyłości, mają często również inne elementy
zespołu metabolicznego. W związku z tym należy przyjąć,
że u ponad 2/3 społeczeństwa wzrasta ryzyko przewle-
kłych chorób metabolicznych [9].
Najpoważniejszą konsekwencją otyłości jest cukrzyca
typu 2. Liczba chorych z cukrzycą typu 2 na świecie także
Funkcja śródbłonka naczyniowego
a otyłość i insulinooporność
Pojedyncza warstwa komórek śródbłonka wyściełają-
ca wewnętrzną powierzchnię naczyń stanowi metabolicz-
nie aktywną barierę pomiędzy krwią a tkanką, regulującą
przepływ krwi, dowóz produktów odżywczych, a także
wzrost i różnicowanie komórek mięśni gładkich, adhezję
leukocytów oraz syntetyzującą aktywne związki, jak NO,
prostaglandyny, endotelina 1, angiotensyna II (Ang II), czą-
steczki adhezyjne i wolne rodniki tlenowe. Biorąc
pod uwagę łączną długość naczyń, śródbłonek jest naj-
większym narządem para- i autokrynnym, regulującym
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
56
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
Tabela I.
Klasyfikacja otyłości w zależności od wskaźnika masy ciała i obwodu talii
Table I.
Classification of obesity depending on BMI and waist circumference
Stopień otyłości
BMI (kg/m
2
)
Ryzyko powikłań metabolicznych
norma
18,5–24,9
niewielkie
nadwaga
25,0–29,9
nieznacznie podwyższone
otyłość I°
30,0–34,9
podwyższone
otyłość II°
35,0–39,9
poważne
otyłość III°
>40
bardzo poważne
Stopień otyłości
Talia (cm)
Talia (cm)
Ryzyko powikłań metabolicznych
kobiety
mężczyźni
norma
<80
<94
niewielkie
nadwaga
80–88
94–102
nieznacznie podwyższone
otyłość
>89
>102
podwyższone
interakcje pomiędzy ścianą naczynia a elementami mor-
fotycznymi krwi. Dla zapewnienia płynności krwi krążącej
oraz sprawnych mechanizmów regeneracji, konieczne
jest zachowanie równowagi między procesem krzepnięcia
krwi a fibrynolizą. Kluczowy element w aktywacji kaskady
krzepnięcia stanowi proces generacji trombiny, natomiast
najistotniejszy element regulujący fibrynolizę to inhibitor
tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1).
Śródbłonek jako źródło tPA (tkankowego aktywatora plaz-
minogenu), siarczanu heparanu i trombomoduliny oraz
powierzchnia o ujemnym ładunku elektrostatycznym,
ogranicza lokalne procesy zakrzepowe. Mediatory wydzie-
lane przez komórki endotelium: insulinopodobny czynnik
wzrostu typu 1 (IGF-1), lokalnie syntetyzowany płytkowy
czynnik wzrostu (PGF) i Ang II, odgrywają kluczową rolę
w regulacji wzrostu i różnicowania komórek mięśni gład-
kich naczyń oraz zjawiska remodelingu. Ponadto pobu-
dzone komórki śródbłonka zdolne są do produkcji media-
torów zapalnych, jak cząsteczki adhezyjne ICAM (
intracel-
lular adhesion molecule
) i VCAM (
vascular adhesion
molecule
). Natomiast najważniejsze substancje wydziela-
ne przez śródbłonek o działaniu naczyniorozszerzającym
to tlenek azotu i prostacyklina.
Mięśnie gładkie łożyska naczyniowego są w głównej
mierze odpowiedzialne za obwodową oporność naczynio-
wą. Funkcja naczyń jest regulowana przez liczne sygnały
pochodzące z innych komórek. Ogromną rolę w grze
naczyniowej spełniają mediatory wydzielane przez
środbłonek: NO, prostaglandyny, prostacykliny, endote-
lina, norepinefryna, mastocyty uwalniające szereg
wazoaktywnych substancji, np. histamina, mediatory
zapalne, cząsteczki adhezyjne oraz czynniki chemotak-
tyczne dla monocytów. Obecnie uważa się, że NO jest
najistotniejszym czynnikiem regulującym napięcie ścia-
ny naczyniowej. Podobną rolę odgrywają prostanoidy
w śródbłonku u ludzi zdrowych. Odkryto wiele polimor-
fizmów dotyczących genu syntazy NO, jednak do naj-
częściej dyskutowanych należą polimorfizm 4ab w 4. in-
tronie, który może wpływać na produkcję NO i ryzyko
choroby niedokrwiennej serca, polimorfizm promotora
genu T-786C – hipotetycznie związany ze skurczem tętni-
cy wieńcowej i zawałem serca oraz polimorfizm G984T.
Endogenny NO jest produkowany z aminokwasu
L-argininy, przy udziale enzymu syntazy tlenku azotu,
którego aktywność jest regulowana przez lokalne
stężenie bradykininy. Peptyd ten z kolei działa poprzez
receptor b2 zlokalizowany na powierzchni komórek
śródbłonka i zwiększający generację NO. Tlenek azotu
produkowany w śródbłonku dyfunduje do przestrzeni
podśródbłonkowej, a następnie do komórek mięśni
gładkich. Łączy się tam z grupą hemową cyklazy guany-
lowej i stymuluje generację cGMP (cykliczny guanylo-
monofosforan), co w efekcie powoduje spadek stężenia
wapnia wewnątrzkomórkowego, relaksację miocytów
i rozkurcz światła naczynia. Stałe podstawowe
wydzielanie NO odgrywa prawdopodobnie istotną rolę
w regulacji ciśnienia tętniczego.
Śródbłonek produkuje również substancje o działaniu
naczynioskurczowym, jak endotelina 1, Ang II oraz
niektóre prostaglandyny. Zapewnia więc równowagę po-
między aktywnością czynników rozkurczowych i skurczo-
wych oraz utrzymuje prawidłowe napięcie ściany naczynia.
Obecność receptorów dla insuliny oraz dla IGF-1
i IGF-2 na komórkach śródbłonka, świadczy, że biorą one
udział w homeostazie naczyniowej. Wykazano, że insulina
stymuluje uwalnianie NO i fakt ten zależy od aktywności
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
57
kinazy tyrozynowej receptora insulinowego oraz aktywa-
cji PI-3 kinazy i kinaz Akt. Szlak ten odpowiada także
za regulację zależnego od insuliny wychwytu glukozy.
W warunkach fizjologicznych insulina nie jest silnym wa-
zodylatatorem, jednak odgrywa istotną rolę w wydziela-
niu NO, biorąc udział w zachowaniu homeostazy i inte-
gralności naczynia.
Dysfunkcja śródbłonka towarzysząca otyłości
trzewnej i/lub cukrzycy ujawnia się klinicznie jako upo-
śledzona odpowiedź naczynioruchowa, wynikająca ze
zmniejszonej sekrecji czynników wazodylatacyjnych,
wzmożonego wydzielania mediatorów naczyniozwęża-
jących lub też ze wzrostu wrażliwości na te mediatory.
Jest też wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy
aktywnością czynników prozakrzepowych i fibrynoli-
tycznych oraz nieprawidłowego przebiegu procesów
oksydoredukcyjnych. Utrata ochronnych właściwości
śródbłonka promuje adhezję i agregację płytek krwi i leu-
kocytów, rozwój zmian miażdżycowych oraz przewlekłą
reakcję zapalną w ścianie naczynia.
Hiperglikemia powoduje zmniejszenie produkcji NO
i naczyniorozszerzających prostaglandyn, zwiększa na-
tomiast pulę substancji obkurczających naczynia, prze-
pływ naczyniowy i upośledzający funkcję naczyń.
Ostra hiperglikemia wpływa
in vivo
na mikro- i ma-
krokrążenie w sposób następujący:
1. Zmniejsza syntezę NO, zwiększając jednocześnie jego
rozpad.
2. Zmiany te występują u ludzi po 30–60 min trwania
hiperglikemii (ok. 300 mg/dl).
3. Po ustąpieniu hiperglikemii jeszcze przez 3–6 godz.
utrzymuje się deficyt NO.
4. Mięśnie gładkie odpowiadają na egzogenny NO
w czasie trwania hiperglikemii i po jej ustąpieniu.
chodzącym z diety. W czasie normoglikemii 1,5-AG
utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie w suro-
wicy krwi. Natomiast szybko reaguje obniżeniem
na zjawienie się hiperglikemii i jest czułym wskaźni-
kiem wahań cukru we krwi [14].
Przewlekła hiperglikemia zmniejsza syntezę NO po-
przez hamowanie aktywności syntazy NO oraz przez
zwiększenie produkcji wolnych rodników, a także po-
przez wzrost aktywności szlaku poliolowego.
Przewlekła hiperglikemia powoduje:
• aktywację białkowej kinazy C i fosfolipazy A2, nasila-
jąc produkcję metabolitów kwasu arachidonowego,
• zwiększenie ekspresji czynników wzrostowych, co wy-
wołuje nasilenie działania wazokonstrykcyjnego,
• wzrost stężenia końcowych produktów glikacji (AGE),
które reagują z odpowiednimi receptorami (RAGE),
nasilając stres oksydacyjny,
• glikację i oksydację LDL,
• wzrost ekspresji jądrowego czynnika transkrypcyjnego
NF
κβ
,
• wzrost stężenia molekuł adhezyjnych i zmniejszenie
biodostępności NO,
• wzrost stężenia IL-6, TNF-
α
i innych cytokin prozapal-
nych,
• destabilizację blaszki miażdżycowej,
• aktywację PKC i wzrost produkcji DAG (diacyloglicerolu),
co prowadzi do zmniejszenia puli NADPH i zmniejsze-
nia generacji NO,
• nasilenie trombofilii cukrzycowej (wzrost aktywności
PAI-1 i agregacji płytek krwi).
Reasumując, najistotniejszymi zmianami, jakie za-
chodzą w trakcie przewlekłej hiperglikemii towarzyszą-
cej otyłości trzewnej, jest nieenzymatyczna glikacja bia-
łek, nasilenie przemian glukozy w cyklu poliolowym,
zwiększenie powstawania diacyloglicerolu, aktywacja
białkowej kinazy C i nasilenie stresu oksydacyjnego.
Proces nieenzymatycznej glikacji dotyczy białek bło-
ny podstawnej, głównie kolagenu, białek krwi, DNA,
fosfolipidów zawierających grupy aminowe. Nieenzy-
matyczna glikacja polega na kowalencyjnym wiązaniu
glukozy do wolnych grup aminowych. Wczesne etapy
glikacji są odwracalne. Ostateczny produkt tego proce-
su – powiązane krzyżowo polimery białkowe AGE
(
advanced glication end products
) są nierozpuszczalne
i przyczyniają się do tworzenia wolnych rodników. AGE
poprzez połączenie ze swoistymi receptorami dla koń-
cowych produktów glikacji (RAGE) na komórkach śród-
błonka nasila stres oksydacyjny. Prowadzi to do akty-
wacji transkrypcji czynnika jądrowego
κβ
(NF-
κβ
), który
jest odpowiedzialny za ekspresję cytokin, endoteliny-1
oraz cząsteczek wywołujących adhezję leukocytów. Po-
łączenie z receptorem na makrofagach powoduje uwol-
Ponadto ostra poposiłkowa hiperglikemia indukuje
kaskadę wewnątrzustrojowych zjawisk o wyraźnie pro-
aterogennym charakterze, a mianowicie powoduje:
• zaburzenia krzepnięcia, fibrynolizy, czynności płytek
krwi,
• upośledzenie funkcji śródbłonka,
• wzrost ciśnienia tętniczego,
• indukcję procesu zapalnego,
• dyslipidemię,
• wzrost glikooksydacji białek,
• wzmożenie adhezji leukocytów do komórek śródbłonka,
• zaburzenie regulacji apoptozy [13].
Najistotniejszym problem ostrej hiperglikemii jest
fakt, że HbA
1c
nie odzwierciedla tej hiperglikemii [13, 14].
Z tego też powodu do jej monitorowania wprowadza
się obecnie oznaczanie 1,5 anhydro-D-glucitolu (1,5-AG).
1,5-AG jest naturalnym składnikiem surowicy krwi po-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
58
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
nienie cytokin (TNF-
α
, IL-1) i czynników wzrostowych
(IGF-1, TGF
β
), co nasila proliferację komórek, powstawa-
nie zakrzepów i skurcz naczyń. Glikacja może dotyczyć
materiału genetycznego i doprowadzić do zmiany eks-
presji genów. AGE są niepodatne na procesy degradacji.
Kliniczną metodą określenia nasilenia procesów glikacji
jest pomiar glikowanej hemoglobiny (HbA
1c
), odsetek
której, wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetolo-
gicznego, nie powinien przekraczać 6,1%.
Uważa się, że plejotropowy jądrowy czynnik trans-
krypcyjny NF
κβ
odgrywa istotną rolę w rozwoju miaż-
dżycy i uszkodzenia tkanek w zespole niedokrwienia,
reperfuzji oraz patogenezie cukrzycy i insulinooporno-
ści. Końcowe produkty glikacji związane z RAGE, oksy-
dowane LDL, angiotensyna II i insulina addycyjnie akty-
wują jądrowy czynnik transkrypcyjny, powodując nasi-
lenie stresu oksydacyjnego, promując procesy zapalne,
zwiększając ekspresję TNF-
α
oraz VCAM-1. Z drugiej
strony wykazano, że aktywność NF
κβ
jest konieczna do
obrony komórkowej, hamowania apoptozy i prawidło-
wego przebiegu procesów regeneracyjnych w hepatocy-
tach, komórkach mięśni gładkich naczyń oraz układu
nerwowego.
Hiperglikemia prowadzi również do nasilenia prze-
miany glukozy w cyklu poliolowym. Proces ten polega
na przemianie glukozy do alkoholi poliolowych pod wpły-
wem NADPH – zależnej reduktazy aldozy. W procesie tym
powstają poliole (sorbitol), słabo penetrujące przez błony
komórkowe. Dochodzi do akumulacji sorbitolu, obrzęku
i uszkodzenia tkanek. Dzieje się tak głównie w siatkówce
oka, nerwach obwodowych, kłębuszkach nerkowych
i wszędzie tam, gdzie istnieje insulinozależny transport
glukozy. W warunkach fizjologicznych wydajność tego
cyklu jest niewielka, natomiast w wypadku przewlekłej
hiperglikemii – nawet niewielkiej (otyłość trzewna)
– dochodzi do nasilenia przemian glukozy w tym cyklu,
zmienia się stosunek NADH/NADPH oraz obniża się
poziom zredukowanego glutationu, zabezpieczających
komórkę przed działaniem stresu oksydacyjnego. Aku-
mulacja sorbitolu powoduje zmniejszenie puli mioino-
zytolu wewnątrzkomórkowego, który bierze udział
w przekazywaniu sygnału w komórce i reguluje aktyw-
ność Na
+
/K
+
-ATP-azy.
głównie izoforma PKC
β
, wykazująca największą wrażli-
wość na DAG. Stymuluje ona fosfolipazę A, co z kolei
aktywuje kaskadę kwasu arachidonowego i zmniejsza
aktywność pompy sodowo-potasowej. W konsekwencji
aktywacja cyklu DAG–PKC
β
prowadzi do nasilenia pro-
cesów krzepnięcia, proliferacji i upośledzonego przepły-
wu krwi.
W wyniku wymienionych zdarzeń dochodzi do po-
wstawania wolnych rodników i stresu oksydacyjnego.
Zaburzenia te są głównie wynikiem procesów autook-
sydacji glukozy, nieenzymatycznej glikacji białek, prze-
miany glukozy w cyklu poliolowym oraz aktywacji szla-
ku DAG–PKC, z następowym pobudzeniem fosfolipazy
A2 i kaskady kwasu arachidonowego [15].
Otyłość a choroba niedokrwienna serca
Otyłość w krajach rozwiniętych stanowi jeden z pod-
stawowych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej
serca, lecz dopiero ostatnio zwrócono uwagę na ten fakt
i obecnie traktuje się otyłość na równi z innymi klasycz-
nymi czynnikami ryzyka [14]. Wiąże się to ze wspomina-
nym już wielokrotnie nowym spojrzeniem na rolę tkanki
tłuszczowej w ustroju, nie tylko jako biernego rezerwuaru
energii, lecz przede wszystkim niezwykle aktywnego or-
ganu para- i endokrynnego, zdolnego do syntetyzowania
i uwalniania do krążenia różnych molekuł, które wpływa-
ją na wytworzenie niekorzystnego – aterogennego profi-
lu zmian u otyłego pacjenta.
Miażdżyca rozpoczyna się już w dzieciństwie, gdyż już
wtedy można wykazać obecność depozytów cholesterolu
w makrofagach i komórkach mięśni gładkich naczyń,
a także w dużych tętnicach. U otyłych (BMI >30 kg/m
2
)
młodych ludzi w wieku 15–34 lat, którzy zginęli w wy-
padkach komunikacyjnych, podczas autopsji wykryto
zaawansowaną miażdżycę w postaci blaszek (z obecno-
ścią zwapnień i owrzodzeń) w tętnicach wieńcowych
i w aorcie brzusznej [15]. Występowanie miażdżycy
stwierdzono aż u 60% otyłych osób w wieku 15–19 lat
oraz u 80% otyłych mężczyzn i 70% otyłych kobiet
w wieku 30–34 lat. Badania PDAY (
Pathobiological
Determinations of Atherosclerosis in Youth
) dowodzą, że
miażdżyca u osób otyłych, młodych dorosłych i młodzie-
ży rozwija się bezobjawowo przynajmniej na 10 lat
przed manifestacją kliniczną choroby.
Chociaż rozwój miażdżycy często zależy od czynni-
ków związanych z otyłością, takich jak nadciśnienie tęt-
nicze, zaburzenie tolerancji glukozy, czy dyslipidemia, to
w trakcie wieloletnich obserwacji (
Framingham Heart
Study
i
Manitoba Study
) udokumentowano niezbicie, że
otyłość stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby nie-
dokrwiennej serca [15, 16]. Ten związek otyłości z cho-
robą wieńcową jest najbardziej wyraźny u młodych
kobiet (<50. roku życia), co potwierdza, że otyłość przy-
Rola diacyloglicerolu i białkowej kinazy C
Źródłem DAG w komórce w warunkach fizjologicz-
nych są głównie fosfatydyloinozytole błonowe. Inaczej
jest w cukrzycy, gdyż powstawaniu DAG nie towarzyszy
wzrost stężenia drugiego przekaźnika, jakim jest trifos-
foran inozytolu (IP3). Stąd wniosek, że podczas hipergli-
kemii DAG może powstawać z pośrednich produktów
glikolizy. DAG aktywuje szereg kinaz białkowych, w tym
białkową kinazę C. W cukrzycy jest jednak aktywowana
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
[ Pobierz całość w formacie PDF ]